Επιμερίωση (C-5') αμινογλυκοζιτών του τύπου της νεομυκίνης με σκοπό την μελέτη της αντιστάσεως ανθεκτικών βακτηρίων σε αντιβιοτικά ως και παρασκευή και μελέτη πυρανικών παραγώγων βιολογικού ενδιαφέροντος

Abstract

Η ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ (C-5') -ΕΠΙΜΕΡΩΝ ΦΥΣΙΚΩΝ ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΖΙΤΙΚΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΟΠΩΣ Η ΝΕΟΜΥΚΙΝΗ, Η ΠΑΡΟΜΟΜΥΚΙΝΗ ΚΑΙ Η ΡΙΒΟΣΤΑΜΥΚΙΝΗ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΤΟ ΚΥΡΙΟ ΘΕΜΑ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ. Η ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΜΕΡΩΝ ΑΥΤΩΝ ΘΑ ΜΑΣ ΔΩΣΕΙ ΤΗ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΑ ΝΑ ΜΕΛΕΤΗΣΟΥΜΕ ΤΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΡΟΛΟ ΤΩΝ L-ΙΔΟΠΥΡΑΝΟΖΥΛΟ- ΔΟΜΩΝ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΖΙΤΙΚΑ ΜΟΡΙΑ ΟΠΩΣ Η ΝΕΟΜΥΚΙΝΗ ΚΑΙ ΠΙΘΑΝΟΝ ΝΑ ΟΔΗΓΗΣΕΙ ΣΕ ΝΕΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΠΟΥ ΘΑ ΕΧΟΥΝ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΔΡΑΣΗ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ ΣΤΕΛΕΧΩΝ. ΤΑ ΕΠΙΘΥΜΗΤΑ ΤΕΛΙΚΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑ ΔΥΝΑΝΤΑΙ ΜΕΤΑΞΥ ΑΛΛΩΝ ΝΑ ΠΡΟΚΥΨΟΥΝ ΜΕΣΩ ΤΗΣ ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗΣ ΕΝΔΙΑΜΕΣΩΝ, ΟΠΩΣ Η 5' -ΕΠΙ-ΠΑΡΟΜΑΜΙΝΗ ΚΑΙ Η 5' -ΕΠΙ-ΝΕΑΜΙΝΗ, ΑΠΟ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ (ΜΕΤΑΛΛΑΚΤΙΚΗ ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ). ΠΕΡΙΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ ΟΙ ΕΡΓΑΣΙΕΣ-ΜΟΝΤΕΛΛΟ ΠΟΥ ΕΓΙΝΑΝ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΩΝΤΑΣ ΜΟΝΟΣΑΚΧΑΡΙΤΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ, ΓΙΑ ΤΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΑΥΤΩΝΤΩΝ ΕΝΔΙΑΜΕΣΩΝ ΚΑΘΩΣ ΚΑΙ Η ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΗΣ 5' -ΕΠΙ-ΠΑΡΟΜΑΜΙΝΗΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΟΜΟΜΥΚΙΝΗ. ΑΛΛΑ ΣΥΝΘΕΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ ΕΙΝΑΙ Η ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΟΞΕΩΝ ΚΑΤΑ LEWIS ΣΕ ΜΕΡΙΚΩΣ ΒΕΝΖΥΛΙΩΜΕΝΑ ΣΑΚΧΑΡΑ ΠΟΥ ΒΡΕΘΗΚΕ ΝΑ ΟΔΗΓΕΙ ΣΤΗ ΣΤΕΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1,2-TRANS- ΣΥΜΠΥΚΝΩΜΕΝΩΝ ΔΙΟΞΑΝΙΚΩΝ 'Η ΔΙΟΞΟΛΑΝΙΚΩΝ ΔΙΚΥΚΛΙΚΩΝ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ, ΜΙΑ ΠΡΩΤΟΤΥΠΗ ΚΑΙ ΕΥΚΟΛΗ ΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΓΙΑ ΤΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΧΕΙΡΟΜΟΡΦΙΚΩΝ ΕΞΕΝ-2-ΠΥΡΑΝΟΖΟΥΛΟΖΩΝ-4 ΑΠΟ ΑΚΟΡΕΣΤΑ ΣΑΚΧΑΡΑ ΚΑΙ Η ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΠΟΛΛΩΝΣΗΜΑΝΤΙΚΩΝ ΣΑΚΧΑΡΙΤΩΝ ΕΝΔΙΑΜΕΣΩΝ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΩΝΤΑΣ ΕΝΑ ΚΑΤΑΛΥΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΦΑΣΕΩΣ (ΚΟΝΙΟΠΟΙΗΜΕΝΟ NΑΟΗ/ΒΕΝΖΟΛΙΟ) ΠΟΥ ΑΠΟΔΕΙΧΘΗΚΕ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΚΑΤΑΛΛΗΛΟ ΓΙΑΤΗΝ ΒΑΣΙΚΗ ΚΑΤΕΡΓΑΣΙΑ ΕΥΑΙΣΘΗΤΩΝ ΣΕ ΒΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΩΝ. ΠΑΡΟΥΣΙΑΖΕΤΑΙ ΕΠΙΣΗΣ ΜΙΑ ΝΕΑ ΘΕΩΡΗΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΕΡΙΣΤΡΟΦΗ ΤΟΥ ΕΞΩΚΥΚΛΙΚΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΤΩΝ D- ΕΞΟΠΥΡΑΝΟΖΩΝ ΓΥΡΩ ΑΠΟ ΤΟΝ (C-5)-(C-6) ΔΕΣΜΟ. Η ΝΕΑ ΘΕΩΡΗΣΗ ΣΤΗΡΙΧΘΗΚΕ ΣΤΑ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΑ ΚΑΙ ΚΡΥΣΤΑΛΛΟΓΡΑΦΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΜΙΑΣ ΣΕΙΡΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΤΟΥ ΜΕΘΥΛΟ-Α-D-ΓΛΥΚΟΠΥΡΑΝΟΖΙΤΗ ΠΟΥ ΕΦΕΡΑΝ ΔΙΑΦΟΡΟΥΣ 6-ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΤΕΣ. ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΣΤΡΟΦΟΜΕΡΩΝ ΒΡΕΘΗΚΑΝ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΜΙΑ ΕΛΞΗ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ 0- 5 ΚΑΙ 0-6 ΟΞΥΓΟΝΩΝ ΤΟΥ ΤΥΠΟΥ "ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ GAUCHE", ΜΙΑ ΑΠΩΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ 0-4 ΚΑΙ 0-6 ΟΞΥΓΟΝΩΝ ΤΟΥ ΤΥΠΟΥ "SYN-ΔΙΑΞΟΝΙΚΗ" ΟΠΩΣ ΚΑΙ ΦΑΙΝΟΜΕΝΑ ΕΠΙΔΙΑΛΥΤΩΣΕΩΣ, ΕΝΩ Η ΘΕΡΜΟΚΡΑΣΙΑ ΕΙΧΕ ΜΙΚΡΗ 'Η ΚΑΙ ΜΗΔΑΜΙΝΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ.

THE SYNTHESIS OF THE (C-5') -EPIMERS OF NATURAL AMINOGLYCOSIDE ANTIBIOTICS OF IMPORTANT CLINICAL USE LIKE NEOMYCIN, PAROMOMYCIN AND RIBOSTAMYCIN IS THE MAIN ISSUE OF THE THESIS. THE SYNTHESIS OF THESE EPIMERIC PRODUCTS WILL ENABLE US TO DETERMINE THE BIOLOGICAL ROLE OF L-IDOPYRANOSYL-STRUCTURES IN AMINOGLYCOSIDE MOLECULES OF THE NEOMYCIN SERIES AND MAY LEAD TO NEW SYNTHETIC ANTIBIOTICS WITH ENHANCED ACTIVITY AGAINST RESISTANT STRAINS OF BACTERIA. THE DESIRED FINAL PRODUCTS MAY RESULT FOR 5'-EPI- PAROMAMINE AND 5'-EPI-NEAMINE THROUGH THE BIOCONVERSION OF THE LATTER BY MUTANTS D- (MUTATIONAL BIOSYNTHESIS). MODEL-WORKS WITH MONOSACCHARIDE ANALOGS FOR THE PREPARATION OF THESE SYNTHONS FROM NATURAL ANTIBIOTICS ARE DESCRIBED IN DETAIL AS WELL AS THE SYNTHESIS OF 5' -EPI-PAROMAMINE FROMPAROMOMYCIN. OTHER SYNTHETIC ISSUES DESCRIBED IN DETAIL ARE THE OXIDATIVE ACTION OF LEWIS ACIDS ON PARTIALLY BENZYLATED SUGARS WHICH WAS FOUND TO LEAD TO THESTEREOSPECIFIC SYNTHESIS OF 1,2-TRANS-FUSED DIOXANO- OR DIOXOLANO- BICYCLIC SYSTEMS, A MOST CONVENIENT NOVEL APPROACH TO THE SYNTHESIS OF CHIRAL HEX-2-ENOS-4-OULOSES FROM UNSATURATED SUGARS AND THE PREPARATION OF NUMEROUS IMPORTANT CARBOHYDRATE INTERMEDIATES USING A CATALYTIC TWO-PHASE SYSTEM (SOLID NAOH/BENZENE) WHICH PROVED TO BE SUITABLE FOR THE BASE-TREATMENT OF BASE-SENSITIVE SUGARS. THE THESIS PRESENTS ALSO A REVISED CONSIDERATION FOR THE ROTATION OF THE EXOCYCLIC PART OF D- HEXOPYRANOSE AROUND THE (C-5)-(C-6) BOND. NEW CONSIDERATIONS WERE BASED ON THE SPECTROSCOPIC AND CRYSTALLOGRAPHIC DATA OF MANY METHYL A-D-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES BEARING VARIOUS 6- SUBSTITUENTS. THE FACTORS GOVERNING THEROTAMERS CONTRIBUTION WERE DETERMINED TO BE A "GAUCHE-EFFECT" -TYPE ATTRACTIONBETWEEN 0-5 AND 0-6, A "1,3-SYN-DIAXIAL" -TYPE REPULSION BETWEEN 0-4 AND 0-6 AS WELL AS SOLVATION EFFECTS, WHILE THE TEMPERATURE HAD LITTLE OR NO EFFECT AT ALL.