In vitro μοντέλο για εκτίμηση της ηπατοτοξικότητας από φάρμακα

Abstract

Οι εξελίξεις στη σημερινή φαρμακολογία και τεχνολογία των φαρμάκων έχουν βελτιώσει και σώσει πολλές ανθρώπινες ζωές. Ωστόσο, οι δυσμενείς αντιδράσεις των φαρμάκων αποτελούν μία μεγάλη πρόκληση για τους επαγγελματίες στον τομέα της υγείας, τις ρυθμιστικές αρχές των φαρμάκων και τη φαρμακοβιομηχανία. Το ήπαρ είναι ένα ετερογενές όργανο που επιτελεί πολλές βασικές βιολογικές λειτουργίες, όπως τον μεταβολισμό των φαρμάκων, και είναι πολύ ευαίσθητο σε βλάβες που μπορεί να προκληθούν από χημικές ουσίες ή/και τα προϊόντα του μεταβολισμού τους, μετά την είσοδό τους στον οργανισμό. Η ηπατοτοξικότητα προκαλούμενη από φάρμακα (DILI) αποτελεί ένα σοβαρό και ανησυχητικό πρόβλημα για τη δημόσια υγεία. Η DILI αποτελεί την κύρια αιτία εμφάνισης οξείας ηπατικής ανεπάρκειας που χρήζει μεταμόσχευσης οργάνων, απόσυρσης φαρμάκων από την παγκόσμια αγορά, μη έγκρισης καινοτόμων εφαρμογών των φαρμάκων, καθώς και σημαντικές αποτυχίες στην ανάπτυξη και εξέλιξη των φαρμάκων όλων των μεγάλων φαρμακοβιομηχανιών. Περίπου 1000 φάρμακα, φυτικά προϊόντα, βιταμίνες και αθέμιτες ενώσεις έχουν συσχετιστεί με ηπατικές βλάβες και ηπατοτοξικότητα. Προκειμένου να περιοριστεί η εμφάνιση της DILI, καθώς επίσης και η απόσυρση φαρμάκων από την αγορά, έχει θεσπιστεί μία σειρά από στάδια ελέγχων και προδιαγραφών που θα πρέπει να ικανοποιούν τα φάρμακα και τα ξενοβιοτικά προτού γίνουν διαθέσιμα στην αγορά. Σκοπός της παρούσας μεταπτυχιακής μελέτης είναι να μελετηθεί η βιβλιογραφία που αναφέρεται στην ηπατοτοξικότητα από φάρμακα και στα κυριότερα και καινοτόμα 2D και 3D in vitro μοντέλα που χρησιμοποιούνται προκειμένου να εκτιμηθεί. Επιπλέον, θα αναφερθεί η προσπάθεια ανάπτυξης ενός high throughput 2D in vitro μοντέλου εκτίμησης της ηπατοτοξικότητας με τη χρήση πρωτογενών ανθρώπινων ηπατοκυττάρων (pHH) και μικροσκοπίας φθορισμού (high content screening) για την απεικόνιση ζωντανών κυττάρων.

The advances in pharmacology and drug development have improved and saved a lot of human lives. Nevertheless, the adverse drug reactions consist a big challenge in health professionals, the drug regulatory authorities and the drug industry. The liver is a heterogenous organ that induces a lot of the most important biological functions, like drug metabolism, it is very sensitive to hepatic injuries that can be provoked by chemical entities or/and by the products of their metabolism, after their entry in the organism. Drug-induced liver injury is a severe and very concerning problem for public health. Drug-induced liver injury (DILI) is the most common cause cited of acute liver failure that requires liver transplantation, withdrawal of drugs from the global market, non-approval of innovative applications of drugs, as well as significant failures in the development and evolution of drugs in all the big pharmaceutical companies. About 1000 drugs, herbal products, vitamins and illicit compounds have been correlated with liver injuries and hepatotoxicity. In order to reduce the causes of DILI, as well as the drug withdrawal from the market, there has been established a series of control stages and conditions that the drugs and the xenobiotics will have to suffice, before they are available for public use. The purpose of the present Master thesis is to study the literature reviews concerning the drug-induced liver injury and the most important and state-of-the-art 2D and 3D in vitro models used in the estimation of DILI. Moreover, there will be mentioned a trial of the development of a high-throughput 2D in vitro DILI model with the use of primary human hepatocytes (pHH) and fluorescent imaging (high content screening) for live cells.