Βιοπληροφορική ανάλυση πενήντα εννέα πρωτεϊνών με σκοπό την αξιολόγησή τους ως δυνητικοί βιοδείκτες στο πολλαπλό μυέλωμα

Abstract

Καθώς η ιατρική επιστήμη σημειώνει καθημερινά σημαντικές εξελίξεις όσον αφορά στην ανάπτυξη διαγνωστικών και θεραπευτικών τεχνικών που βοηθούν στην πρόληψη και αντιμετώπιση προβλημάτων υγείας, ο καρκίνος συνεχίζει για δεκαετίες να μονοπωλεί το ενδιαφέρον των ερευνητών λόγω του δυσνόητου και πολύπλοκου βιολογικά χαρακτήρα του. Eπιπλέον, η επιμόλυνση του περιβάλλοντος, η βιομηχανοποίηση της διατροφής του σύγχρονου ανθρώπου και οι διάφορες επιβλαβείς συνήθειες όπως το κάπνισμα, έχουν οδηγήσει τα τελευταία πενήντα χρόνια σε εκθετική αύξηση τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Ειδικότερα, το πολλαπλό μυέλωμα είναι ένας τύπος καρκίνου που αφορά σε μια σχετικά σπάνια μορφή κακοήθειας και προσβάλλει κυρίως το μυελό των οστών ενώ η δράση του συνέχεται με εξάπλωση σε άλλα όργανα σε πάνω από 90% των περιπτώσεων οδηγώντας τελικά στο θάνατο. Πρόκειται για ένα είδος καρκίνου το οποίο τις περισσότερες φορές δεν συνοδεύεται από εκδήλωση συμπτωμάτων ενώ όταν αυτά αρχίζουν να παρουσιάζονται, συνήθως έχει ήδη προηγηθεί μετάσταση και πλέον ο καρκίνος είναι μη χειρουργίσιμος και μη ανταποκρινόμενος σε φαρμακευτική αγωγή. Μια εναλλακτική προσέγγιση είναι η όσο το δυνατόν πιο έγκαιρη διάγνωση, κάτι που μπορούν να προσφέρουν οι βιοδείκτες, βιομόρια δηλαδή τα οποία είναι ενδεικτικά για την ύπαρξη μιας ασθένειας ενώ συνάμα χαρακτηρίζονται από υψηλή ειδικότητα και ευαισθησία για αυτήν. Ο σχεδιασμός αλλά και οι κλινικές δοκιμές που απαιτούνται για την αναγνώριση της αξίας και της εγκυρότητας των εκάστοτε βιοδεικτών αποτελεί ένα δύσκολο πόνημα, ιδίως μάλιστα όταν υπάρχουν αναρίθμητοι τροποποιητικοί παράγοντες όπως το φύλο, η ηλικία και το γενετικό υπόβαθρο, που θα μπορούσαν να είναι υπεύθυνοι για την υποβάθμιση της σημασίας τους. Σε αυτήν τη διπλωματική εργασία παρουσιάζονται σε λεπτομέρεια οι διάφορες πτυχές του πολλαπλού μυελώματος με εξέχοντα ρόλο να καταλαμβάνουν η γενετική και η παθοφυσιολογία της ασθένειας, καθώς και η στατιστική αξία των επιδημιολογικών ερευνών. Επίσης, συζητούνται οι διαφορετικές μορφές προσεγγίσεων και θεραπείας του προβλήματος καθώς επίσης και η αξία των βιοδεικτών στη σύγχρονη ιατρική εν γένει και ιδίως στον καρκίνο. Ο κύριος στόχος της παρούσας εργασίας είναι να συγκρίνει ένα δείγμα 59 πρωτεϊνών ως προς την αξία τους ως δυνητικοί βιοδείκτες, οι οποίες προέκυψαν από ένα δείγμα ασθενών με πολλαπλό μύελωμα και στους οποίους είχε χορηγηθεί το φάρμακο εκλογής μπορτεζομίμπη όπου πρόκειται για αναστολέα πρωτεασώματος. Η σύγκριση διενεργείται με τη χρήση μιας σειράς διαφορετικών βιοπληροφορικών προγραμμάτων (Cluego, PCA, STRING, Heatmap) με στόχο την ποσοτικοποίηση αλλά και οπτικοποίηση των δεδομένων μας και ως εκ τούτου, την πιθανή ανάδειξη ορισμένων πρωτεϊνών από αυτές ως κλινικά χρήσιμους βιοδείκτες.

Αs medical science keeps on expanding upon the development of new diagnostic and therapeutic techniques that allow to prevent and treat health problems, cancer has been monopolizing researchers' interest for decades due to its difficult and complex biological nature. In addition, environmental pollution, the industrialization of the modern human diet and various other harmful habits such as smoking have led to an increase in the incidence of cancer in the last fifty years. In particular, multiple myeloma is a type of cancer that involves a relatively rare form of malignancy and mainly affects the bone marrow while it continues to spread to other organs in more than 90% of cases, eventually leading to mortality. It is a type of cancer that is often not accompanied by symptoms, and when that occurs, it is usually preceded by metastasis and the cancer is now non-surgical and unresponsive to medication. An alternative approach is to diagnose the cancer as early as possible, which can be done with the use of biomarkers, biomolecules that are indicative of a disease and at the same time are characterized by high specificity and sensitivity for that particular disease. The design and clinical trials that are required to identify the value and validity of each biomarker are both a difficult task, especially when there are countless modifying factors such as gender, age and genetic background, which could be responsible for degrading their importance. In this dissertation, the various aspects of multiple myeloma are presented in detail, with genetics and pathophysiology information about the disease, as well as the statistical value of epidemiological research. In addition, the different forms of approach and treatment practices are discussed meticulously as well as the value of biomarkers in modern medicine in general and cancer in particular. The main aim of this study is to compare a sample of 59 proteins in terms of their value as potential biomarkers, which emerged from a sample of patients with multiple myeloma who were treated with the drug of choice bortezomib, a protease inhibitor. The comparison is conducted using a series of different bioinformatics programs (Cluego, PCA, STRING, Heatmap) with the aim of quantifying and visualizing our data and therefore, measuring the impact of some of the studied proteins as biomarkers for multiple myeloma.