Investigating the role of NR5A2 in non-small cell lung cancer

Abstract

Lung cancer is one of the most frequently diagnosed malignancies with poor overall prognosis and high mortality rates worldwide. About 85% of incidences exhibit non small cell lung cancer (NSCLC), mainly comprising the adenocarcinoma (ADC) subtype. These clinical findings highlight the need for new insights into pharmaceutical targets and combination therapies. To this end, here, we identify NR5A2/LRH-1, a druggable nuclear receptor, as a negative regulator of lung cancer progression. In particular, our metanalysis of clinical data from publicly available databases supports a correlation between high NR5A2 expression levels and the survival of lung cancer patients. Consistently, we experimentally show that NR5A2 is sufficient to impair the proliferation of NSCLC cell lines in vitro and in vivo. The antiproliferative effect is possibly mediated by the transcriptional induction of the negative cell cycle regulators CDKN1A (encoding for p21Cip1) and CDKN1B (encoding for p27Kip1) and the simultaneous downregulation of G1-S transition inducer CCND1 (encoding for Cyclin D1). Moreover, NR5A2 overexpression also inhibits cancer cell migration in vitro. Most importantly, a well-established agonist of NR5A2, dilauroyl phosphatidylcholine (DLPC), is able to recapitulate the antiproliferative action of NR5A2 in NSCLC cell lines. These observations suggest a tumour-suppressor function of NR5A2 in NSCLC. They also provide a preclinical proof of concept for its use as a potential pharmaceutical target for lung cancer treatment.

Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί μία από τις συχνότερα διαγνωσθείσες κακοήθειες με κακή πρόγνωση και υψηλά ποσοστά θνησιμότητας παγκοσμίως. Περίπου το 85% των περιστατικών παρουσιάζουν μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), που αντιστοιχεί κυρίως στον υπότυπο του αδενοκαρκινώματος. Το σύνολο των κλινικών ευρημάτων καθιστά αναγκαία την εύρεση νέων φαρμακευτικών στόχων και συνδυαστικών θεραπειών. Για τον σκοπό αυτό, στην παρούσα διπλωματική εργασία, ο πυρηνικός υποδοχέας, NR5A2/LRH-1, που αποτελεί φαρμακευτικό στόχο, χαρακτηρίζεται ως αρνητικός ρυθμιστής της έκβασης του καρκίνου του πνεύμονα. Ειδικότερα, η μετα-ανάλυση κλινικών δεδομένων από δημόσια διαθέσιμες βάσεις δεδομένων υποστηρίζει τη συσχέτιση μεταξύ των υψηλών επιπέδων έκφρασης του NR5A2 και της επιβίωσης ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. Κατά συνέπεια, αποδεικνύεται πειραματικά ότι ο NR5A2 μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμό του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα in vitro και in vivo. Η δράση έναντι του πολλαπλασιασμού πιθανά οφείλεται στη μεταγραφική επαγωγή των αρνητικών ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου CDKN1A (που κωδικοποιεί την p21Cip1 πρωτεΐνη) και CDKN1B (που κωδικοποιεί την p27Kip1 πρωτεΐνη), καθώς και την ταυτόχρονη μείωση της έκφρασης του γονιδίου CCND1 (που κωδικοποιεί την κυκλίνη D1) και επάγει τη μετάβαση από το G1 στάδιο στο S. Επιπλέον, η υπερέκφραση του NR5A2 αναστέλλει τη μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων in vitro. Μία σημαντική παρατήρηση είναι ότι το DLPC (διλαουροϋλοφωσφατιδυλοχολίνη), ως αγωνιστής του NR5A2, μπορεί να μιμηθεί την δράση του NR5A2 έναντι του πολλαπλασιασμού, σε κυτταρικές σειρές μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Τα παραπάνω δεδομένα υποδηλώνουν την ογκοκατασταλτική λειτουργία του NR5A2 στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Ακόμα, παρέχουν αρχική ένδειξη της χρήσης του ως δυνητικό φαρμακευτικό στόχο για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα σε προκλινικό επίπεδο.