Χρήση των PDXs ως οργανισμούς μοντέλα για τη μελέτη της ανθεκτικότητας στο Cisplatin, που εμφανίζεται στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου

Abstract

Το πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου, Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) αποτελεί μια ετερογενή ομάδα όγκων που περιλαμβάνει κακοήθειες εξ ορμώμενες από τη στοματική κοιλότητα, το στοματοφάρυγγα, τον υποφάρυγγα, το λάρυγγα και το ρινοφάρυγγα. Το HNSCC αποτελεί τον έκτο πιο κοινό καρκίνο παγκοσμίως, με 890.000 ασθενείς και 450.000 θανάτους. Σε πρώιμο στάδιο, η πρόγνωση των ασθενών είναι αρκετά καλή και αντιμετωπίζεται με χειρουργική επέμβαση και /ή ακτινοβολία. Ωστόσο, το 66% των ασθενών παρουσιάζουν προχωρημένη νόσο και μόνο το 30 % αυτών θεραπεύονται. Λίγα φάρμακα έχουν αποδειχτεί αποτελεσματικά στον HNSCC. Σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο, χορηγείται θεραπεία με βάση το Cisplatin (CT) και ακτινοθεραπεία. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας συσχετίζεται με τα χαρακτηριστικά των ασθενών και με την ετερογένεια του όγκου. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών των παραγόντων δημιουργούν έναν συνδυασμό γενετικών μεταβολών και, κατά συνέπεια, η ευαισθησία και η αντίσταση των καρκινικών κυττάρων στη θεραπεία μπορεί να ποικίλλει μεταξύ των ατόμων. Τα τελευταία χρόνια, πολλές μελέτες προσπαθούν να εντοπίσουν τους μηχανισμούς που είναι υπεύθυνοι για την ανθεκτικότητα στα χημικοθεραπευτικά σχήματα στο HNSCC. Αξιόπιστα προκλινικά μοντέλα είναι επομένως ζωτικής σημασίας για την καλύτερη κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην ανθεκτικότητα στη θεραπεία του HNSCC και εξέλιξης και για την ανάπτυξη αποτελεσματικότερων θεραπευτικών στρατηγικών. Τα μοντέλα ξενομοσχευμάτων προερχόμενων από ασθενείς (Patient Derived Xenografts, PDXs), χρησιμοποιούνται αρκετά για την μελέτη του καρκίνου. Ένα ισχυρό πλεονέκτημα αυτού του μοντέλου είναι ότι σε ιστολογικό επίπεδο, οι όγκοι PDX αναπαριστούν με ακρίβεια το ετερογενές και πολύπλοκο μικροπεριβάλλον του όγκου HNSCC, διατηρώντας τη μορφολογία των κυττάρων, την αρχιτεκτονικής του στρώματος και των αγγείων, καθώς και τις άφθονες περιοχές κερατινοειδών κυττάρων και αντίστοιχους βαθμούς διαφοροποίησης με τον μητρικό όγκο. Σκοπός της συγκεκριμένης εργασίας, είναι ο έλεγχος της ικανότητας των PDXs να αποτελέσουν ένα αξιόπιστο εργαλείο για την μελέτη της ανθεκτικότητας στο Cisplatin στο HNSCC. Για τον σκοπό αυτό 16 ιστοτεμάχια από όγκους ασθενών με καρκίνο του λάρυγγα, μεταμοσχεύθηκαν σε ανοσοανεπαρκή ποντίκια IL2rgnull (NSG). Το 50% των όγκων αναπτύχθηκε επιτυχώς στα ποντίκια. Ακολούθησε χαρακτηρισμός των όγκων με τεχνικές ανοσοιστοχημείας και η μεταμόσχευση των PDX πλέον όγκων σε μεγαλύτερο αριθμό ποντικιών για την χορήγηση θεραπείας με Cisplatin. Το 25% των δειγμάτων εμφάνισε ανθεκτικότητα στο Cisplatin, όπως φάνηκε από τις μετρήσεις των όγκων. Επομένως τα PDXs φαίνεται να είναι ένα μοντέλο ικανό για την μελέτη της ανθεκτικότητας στο Cisplatin στο HNSC.

Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) constitutes a heterogeneous group of tumors arising from various parts of the head and neck, including the oral cavity, oropharynx, hypopharynx, larynx, and nasopharynx. HNSCC ranks as the sixth most common cancer worldwide, with 890,000 new cases and 450,000 deaths annually. In early stages, patients have a relatively good prognosis and are treated with surgery and/or radiation. However, 66% of patients present with advanced disease, and only 30% of these are cured. Few drugs have been proven effective in HNSCC. For patients with advanced disease, treatment typically involves cisplatin based therapy and radiation. The effectiveness of treatment is correlated with patient characteristics and tumor heterogeneity. Interactions between these factors create a combination of genetic variations, leading to variability in cancer cell sensitivity and resistance to therapy among individuals. In recent years, many studies have sought to identify the mechanisms responsible for chemotherapy resistance in HNSCC. Reliable preclinical models are therefore crucial for better understanding the molecular mechanisms involved in HNSCC therapy resistance and progression, and for developing more effective therapeutic strategies. Patient-Derived Xenografts (PDXs) are widely used preclinical models for cancer research. A significant advantage of this model is that, at the histological level, PDX tumors accurately represent the heterogeneous and complex microenvironment of the HNSCC tumor, maintaining cell morphology, architectural layering, vascularity, as well as abundant keratinized cell areas and corresponding degrees of differentiation as in the primary tumor. The purpose of this study is to evaluate the ability of PDXs to serve as a reliable tool for studying cisplatin resistance in HNSCC. Sixteen tumor specimens from patients with laryngeal cancer were transplanted into immunodeficient IL2rgnull (NSG) mice. Fifty percent (8 out of 16) of the tumors were successfully engrafted in the mice. Tumors were then characterized using immunohistochemistry techniques, and PDX-derived tumors were transplanted into a larger number of mice for cisplatin treatment. Twenty-five percent (2 out of 8) of the samples exhibited resistance to cisplatin, as evidenced by tumor volume measurements. Therefore, PDXs appear to be a model capable of studying cisplatin resistance in HNSCC.